Framleiðsla á leysingum kvikmynda til inntöku er unnin með ýmsum aðferðum eins og steypu leysiefnis, heitt bráðnar útdrætti, hálfþéttri steypu, útstreymi gegn fastri dreifingu og veltingu. Höfundarnir ræða þessar aðferðir og ýmsar breytur þar sem upplausnar kvikmynda eru metnar.
2. janúar 2011
Eftir ritstjóra lyfjatækni
Lyfjatækni
35. bindi, 1. mál
Munnar þunnar kvikmyndir eða leysingar kvikmyndir til inntöku (ODF) veita skjótan losun virks lyfjaefnis efnis (API) þegar það er sett á tunguna. ODF-lyf eru valkostur við munnupplausnartöflur. Þessar skammtar eru settar á tungu sjúklings&# 39 eða einhvern slímhúð í munni. Þegar hún er blaut af munnvatni, vökvar myndin hratt og loðir við það sem hún er notuð á. Það sundrast hratt og leysist upp til að losa lyfið við frásogi slímhúðar eða, með breytingum, gerir það kleift að frásogast meltingarveginn með fljótt uppleystu eiginleikum. Þessar kvikmyndir voru upphaflega settar á markað sem frískandi vörur sem innihalda innihaldsefni eins og mentól og týmól. Þessar kvikmyndir eru fáanlegar sem andardráttandi vörur frá Johnson& Johnson (New Brunswick, NJ) og Wrigley (Chicago) í Bandaríkjunum og Evrópu og Boots (Nottingham) í Bretlandi. Zengen (Woodland Hills, CA) framleiðir klórsogsléttir í Bandaríkjunum til að afhenda bensókaín, staðdeyfilyf til að meðhöndla hálsbólgu.
Þessar ODF innihalda kvikmyndandi fjölliður eins og hýdroxýprópýlmetýlsellulósa (HPMC), hýdroxýprópýl sellulósa (HPC), pullulan, karboxýmetýlsellulósa (CMC), pektín, sterkju, pólývínýl asetat (PVA) og natríumalginat. Önnur innihaldsefni sem eru innifalin eru mýkingarefni, sætuefni og bragðefni, litarefni, munnvatnsörvandi efni og þykkingarefni. Hentug notkun til að leysa hratt upp filmur er dreifing um húð með nikótíni og sem andstæðingur-lyf og andhistamín lyf. Geðrofslyf og svefnröskun eru einnig mögulegir frambjóðendur lyfseðilsskyldra lyfja (1–4). Kostir ODF-lyfja eru ma aukinn færanleiki, auðveldur stjórnsýsla, nákvæmur skammtur, hagkvæmni og bætt samræmi sjúklinga.
Framleiðsla ODF
Hægt er að nota eina eða blöndu af eftirfarandi ferli við framleiðslu ODFs: steypu leysiefnis, hálfsteypta steypu, heitt bráðnar extrusion (HME), útdráttar gegn fastri dreifingu og veltingur (1, 4). Algengustu aðferðirnar við framleiðslu kvikmynda eru steypu leysir og HME.
Aðferð við leysingarsteypu. ODF er helst samið með því að nota leysiefnissteypuaðferðina, þar sem vatnsleysanlegu innihaldsefnin eru leyst upp til að mynda tær, seigfljótandi lausn. API og önnur efni eru leyst upp í smærri magni í lausninni og sameinuð lyfinu í lausu. Þessari blöndu er bætt við vatnskennda, seigfljótandi lausnina. Innangengt loft er fjarlægt með lofttæmi. Afleiðing er nauðsynleg til að fá samræmda kvikmyndareiginleika og þykkt. Lausnin sem myndast er steypt sem filmu, látin þorna og skorin í bita að æskilegri stærð. Eiginleikar API gegna mikilvægu hlutverki við val á hentugum leysi. Íhuga skal eðlisefnafræðilega eiginleika API. Þessir eiginleikar fela í sér eindrægni API með öðrum filmumyndandi hjálparefnum, eindrægni með leysum, fjölbreytileiki API sem valinn er og hitastig næmi. Framleiðsla og pökkun ODFs þarf sérstaka varúðarráðstöfun til að stjórna áhrifum raka. Mynd 1 sýnir mikilvæga þætti sem taka þátt í framleiðslu ODF með því að nota leysiefnissteypuaðferðina. Stöðugleiki myndarinnar og vélrænir eiginleikar þess hafa veruleg áhrif á nærveru raka. Annar þáttur sem krefst strangrar eftirlits er hitastig. Stýrð hitastig eru nauðsynleg til að viðhalda seigju lausnarinnar og hitastig næmi API (4).
Sérstakar gerðir búnaðar, svo sem rúllur, eru nauðsynlegar til að hella lausninni á óvirkan grunn. Úthreinsunin milli kefilsins og undirlagsins ákvarðar nauðsynlega þykkt kvikmyndarinnar. Lokastigið, þurrkun kvikmyndarinnar, fjarlægir leysinn og hjálpar til við að fá fullunna vöru. Venjulega eru gler-, plast- eða teflonplötur notaðar sem óvirkan grunn fyrir filmsteypu. Þegar framleiðslutæknin er flutt frá mælikvarða á rannsóknarstofu yfir í framleiðslu mælikvarða geta komið upp nokkur vandamál. Þessi vandamál geta falið í sér steypu myndarinnar, fá jafna þykkt kvikmyndarinnar og rétta þurrkun sýnisins. Val á réttri gerð þurrkara er þörf á lokastig þurrkunarinnar.
Þegar kvikmyndirnar eru þurrkaðar er klippt, strípað og pökkunin unnin. Hægt er að klippa viðeigandi stærð og lögun kvikmynda. Algengar stærðir kvikmynda eru 3 x 2 cm2 og 2 x 2 cm2. Val á umbúðaílátinu er jafn mikilvægur breytur fyrir ODF. Umbúðaílátið ætti að veita nægilegan vélrænan styrk til að vernda filmuna meðan á flutningi stendur og frá ytri þáttum eins og hitastigi og raka. Það fer eftir einkennum kvikmyndarinnar, hægt er að velja stakar einingar ílát og margmiðlunar einingar. Pakkaðar filmur eru skoðaðar áður en þeim er pakkað í auka umbúðaílát (4).
Heitt bráðnar extrusion. HME er almennt notað til að útbúa korn, töflur með langvarandi losun og lyfjum sem gefin eru í húð og í bláæð (5). HME ferlið nýlega hefur náð vinsældum í lyfjageiranum. Byggt á þekkingu frá plastiðnaðinum geta formúlur pressað samsetningar lyfja, fjölliða og mýkiefni í ýmsar lokaform til að ná tilætluðum prófunarlyfjum (5). Að vinna kvikmyndir með þessari tækni felur í sér að móta fjölliða í filmu með upphitunarferlinu frekar en með hefðbundinni steypuaðferð með leysi (4).
Kostir HME við myndun mynda eru eftirfarandi:
· Engin þörf á að nota leysi eða vatn
· Færri vinnslustig
· Samþjöppunareiginleikar API geta ekki skipt máli
· Góður dreifibúnaður fyrir illa leysanleg lyf
· Jafnari dreifing fínu agna vegna mikillar blöndunar og óróleika
· Minni orka í samanburði við aðferðir með háan skerf
· Lágmarks varaúrgangur
· Möguleiki á stærðargráðu
· Góð stjórn á rekstrarbreytum.
Í HME ferlinu er API og öðrum hjálparefnum blandað saman í þurru ástandi, upphitunarferlið er hafið og bráðinn massi útdreginn úr hitabræðslunni. Kosturinn við þessa aðferð er algjört brotthvarf leysisins. Kvikmyndirnar fá að kólna og eru klipptar í viðeigandi stærð. Hátt hitastigið sem notað er í ferlinu gerir það hentugt fyrir hitastillandi lyf. Ekki er hægt að nota lyf sem eru viðkvæm fyrir hitastigi í þessu ferli.
Í töflu I er borið saman leysi-steypu og HME til framleiðslu á ODF. Leysiefnissteypa er vatnsvatnaferli sem hentar fyrir hitastýranlegt og hitastillandi lyf í samanburði við HME, sem er vatnsfrítt og þarfnast hitastillandi lyfja. Repka o.fl. rannsakað áhrif klórfenýramínmaleat (CPM) á staðbundnar HPC kvikmyndir af HME (5). Sagt hefur verið að CPM virki sem áhrifaríkt mýkiefni og auki þar með prósent lengingu og minnki togstyrk á styrkháðan hátt. CPM virkar einnig sem vinnsluhjálp við útdrátt á heitbræðslumyndum með því að leyfa filmuvinnslu við lægra hitastig (6).
Mat á HME og líffræðilegum límvirkum eiginleikum HPC kvikmynda sem innihélt sjö fjölliðaaukefni á húðþekju manna var gerð (7). HPC filmur sem innihalda aukefni með og án mýkiefnis voru framleidd af HME. Innlimun kolefnis (Carbopol 971P NF, Lubrizol, Cleveland, OH) og polycarbophil í HPC filmur jók líffræðilega samloðun. Margar rannsóknir voru gerðar með því að nota HME til að framleiða solid dreifingu. Það var greint frá því að bræðslusprenging á blandanlegum íhlutum leiddi til myndlausrar föstu lausnaramyndunar, en útdráttur af ómissandi efnisþætti leiddi til myndlausa lyfsins dreifð í kristallað hjálparefni (8). Ferlið hefur verið gagnlegt við að búa til fast dreifingu í einu skrefi. Extruder samanstendur af tveimur aðskildum hlutum. Fyrri hlutinn samanstendur af flutningskerfi sem flytur efnið og gefur dreifblanda að hluta. Annar hluti, litarefni, myndar efnin í viðeigandi lögun. Lyfjafræðilega blandan er fyllt í tappann og flutt, blandað og brætt með extrudernum. Dýjan mótar bræðsluna á nauðsynlegu formi eins og kyrni, kögglum, filmum eða dufti, sem hægt er að vinna frekar að hefðbundnum töflum eða hylkjum. Útrýma skal súrefni og raka að öllu leyti fyrir efni sem eru næm fyrir oxun og vatnsrofi (9).
Semisolid steypa. Í hálfgerðu steypuaðferðinni er lausn af vatnsleysanlegu, kvikmyndandi fjölliðunni útbúin. Lausnin sem myndast er bætt við lausn af sýru óleysanlegri fjölliða (td sellulósa asetatþtalat og sellulósa asetatbútýrat), sem áður er framleidd í ammoníum eða natríumhýdroxíði. Viðeigandi magni af mýkiefni er bætt við til að fá gelmassa. Framleitt gelmassa er steypt í filmur eða borði með stjórnaðan hitagjafa. Þykkt myndarinnar er stjórnað á milli 0,015–0,05 in. (9).
Massi-dreifingu extrusion. Hugtakið fast dreifing vísar til dreifingar eins eða fleiri API í óvirku burðarefni í föstu formi í viðurvist myndlausra, vatnssækinna fjölliða með því að nota aðferðir eins og HME. Í útdreifingu gegn fastri dreifingu eru ómissandi efnisþættir þjöppaðir út með lyfjum og fast dreifingu er framleidd. Fasta dreifingin er mótuð í kvikmyndir með deyjum. Lyfið er leyst upp í hentugu fljótandi leysi. Þessi lausn er felld inn í bræðslu pólýóla eins og pólýetýlenglýkóls, sem fæst við 70 ° C, án þess að fjarlægja fljótandi leysinn. Ekki er víst að valinn leysir eða uppleysta lyfið sé blandanlegt með bráðnun pólýetýlenglýkólsins. Fjölbrotta form lyfsins sem fellur út í föstu dreifingunni getur haft áhrif á fljótandi leysinn sem notaður er (9, 10).
Veltingaraðferð. Í veltingaraðferðinni er lausn eða sviflausn sem inniheldur lyfið velt á burðarefni. Leysirinn er aðallega vatn og blanda af vatni og áfengi. Kvikmyndin er þurrkuð á keflunum og skorin í æskilega stærð og lögun. Kvikmyndin er gerð með því að útbúa forblöndu og bæta við API og kvikmynd er síðan mynduð (11). Forblöndu eða meistaralotan sem inniheldur kvikmyndandi fjölliðuna, ísbirta leysinn og önnur hjálparefni, nema API, er bætt við fóðurgeyminn sem er búinn að framleiða hópinn. Fyrirfram ákveðið magn af aðalhlutanum er stjórnað og fóðrað í gegnum mælidælu og stjórnventil til blöndunartækjanna. Nauðsynlegt magn af lyfinu er bætt við viðkomandi blöndunartæki í gegnum opnun. Eftir að API hefur verið blandað saman við aðalhlutann til að búa til samræmda fylki, er fylkið matað á pönnuna með mælipumpum. Þykkt myndarinnar er stjórnað með mælivalsi. Kvikmyndin er að lokum mynduð á undirlaginu og flutt í burtu um burðarrúllu. Blauta filman er þurrkuð með stjórnaðri botnþurrkun, helst í fjarveru ytri loftstrauma eða hita á yfirborði filmunnar.
Mat á ODF
ODF er metið með ýmsum breytum eins og þykkt, vélrænni eiginleikum myndarinnar, þolfellingu, samanburði / lyfjainnihaldi og með rannsóknum á sundrun in vitro, upplausn in vitro, formgerð yfirborðs og smekk (12, 13 ).
Þykkt. Hægt er að mæla þykkt ræmunnar með míkrómetra á mismunandi stöðum. Þessi mæling er nauðsynleg til að ganga úr skugga um einsleitni í þykkt filmunnar þar sem þessi þykkt er í beinu samhengi við nákvæmni skammtsins í ræmunni.
Vélrænni eiginleika myndarinnar. Tæknilegu eiginleikarnir eru togstyrkur, prósent lenging og teygjanleg stuðull.
Togstyrkur. Togstyrkur er hámarksálag sem beitt er á punkti þar sem ræmisprófið brotnar. Það er reiknað með beittu álagi við rof deilt með þversniðssvæði ræmunnar eins og gefið er í jöfnunni hér að neðan:
Prósenta lenging. Þegar álagi er beitt teygist teygni úr kvikmyndasýni og er vísað til þessa álags sem álags. Álag er í grundvallaratriðum aflögun myndarinnar deilt með upprunalegu vídd sýnisins. Þegar mýkingarefni eykst verður vart við lengingu kvikmyndar.
Tárþol. Tárþol plastfilmu er flókið hlutverk endanlegrar viðnáms þess gegn rof. Mjög lítið hleðsluhraði er 51 mm / mín. Það er hannað til að mæla kraftinn til að hefja rifnað. Hámarks álag eða kraftur (venjulega fundinn nálægt upphafi rífa) sem þarf til að rífa sýnið er skráð sem táramótstaða í newton.
Stuðningur ungs' eða teygjanleiki. Stuðningur ungs' eða teygjanlegur stuðull er mælikvarði á stífni myndarinnar. Það er táknað sem hlutfall beitt streitu deilt með álaginu á svæðinu með teygjanlegri aflögun:
Harðir og brothættir ræmur sýna mikinn togstyrk og stuðull Young' með minni prósent lengingu.
Folding þrek. Þolgæði samanbrots er ákvörðuð með því að endurtaka brjóta myndina á sama stað þar til myndin brotnar. Fjöldi skipta sem kvikmyndin er brotin saman án þess að brjótast út er reiknuð sem þolgildið sem fellur saman.
Próf / lyfjainnihald. Greining / lyfjainnihald er ákvarðað með stöðluðum greiningaraðferðum sem lýst er fyrir sérstaka API í einhverri stöðluðu lyfjaskránni.
In vitro sundrun. Upplausnartími gefur vísbendingu um sundrunareiginleika og upplausnareinkenni myndarinnar. Fyrir þessa rannsókn var kvikmyndin, eins og miðað er við stærðina sem krafist er fyrir afhendingu skammta, sett á ryðfríu stáli vírneti sem innihélt 10 ml af eimuðu vatni. Tíminn sem þurfti til að brotna á myndinni var tekinn upp sem upplausnartími in vitro.
In vitro upplausn. In-vitro upplausnarrannsóknir er hægt að framkvæma með því að nota breytingarnar á venjulegu körfunni eða spaðabúnaðinum sem lýst er í hverri lyfjaskránni þar sem hefðbundið spaðatæki getur leitt til fljóts á filmunni. Upplausnarmiðillinn verður valinn samkvæmt vaskaskilyrðum og hæsta skammtinn af API.
Yfirborðsgerð. Rannsókn á yfirborðsformgerð ODF er framkvæmd með umhverfisskönnun-rafeindasmásóknaraðferð. Samræmi myndarinnar og skortur á svitaholum bendir til þess að gæði ODF séu góð.
Smekkmat. Hægt er að framkvæma rannsókn á smekkmati með því að nota hóp sjálfboðaliða. ODF ætti að hafa þann sætleika og bragð sem óskað er eftir að sjúklingurinn geti samþykkt. In vitro aðferðir sem nota smekkskynjara, sérhannað tæki og losun lyfja með breyttum lyfjafræðilegum aðferðum eru notaðar í þessu skyni. Einnig hefur verið greint frá tilraunum með rafrænni tungumælingu til að greina á milli sætleikastigs í smekkgrímu.
Klínísk og reglugerðarskilyrði
Til að gefa til kynna líffræðilegan svip á vöru og fyrirliggjandi inntökulyf, er þörf á styttri nýrri notkun lyfsins. Farið er í in vitro leysingarrannsóknir og meðferðarjafngildi. Hægt er að meta samanburðarrannsóknir á milli munnupplausnartöflu og ODF. Ef ODF sýnir annan markhvarfafræðilegan prófíl samanborið við núverandi markaðssett vöru, er ODF talið nýtt skammtaform. Fyrir nýtt skammtaform þarf nýja klíníska rannsókn. Ný klínísk rannsókn býður upp á kostinn við þriggja ára einkarétt á markaðssetningu vörunnar. Forklínískar rannsóknir á eiturhrifum eru ekki nauðsynlegar ef sameindin er sú sama og samþykkt lyfsins. Sýna skal fram á öryggi, þol og virkni í slíkum rannsóknum. Móðir á ertingu á slímhúð í munni eru gerðar bæði í dýralíkönum og mönnum. Hamstur-kinn pokinn er heppilegasta líkanið til að spá fyrir um ertingarviðmið áður en prófað er á mönnum (12).
Niðurstaða
ODF eru mögulegt val á skammtaformi til að sundra töflum til inntöku. Þessar kvikmyndir bjóða upp á ávinning af ánægjulegri munnvikni og skjótum sundrun í munni. Leysiefni steypa, heitt bráðnar extrusion, hálf-solid steypu, solid dreifingu extrusion og veltingur eru mikilvægar framleiðsluaðferðir til að framleiða þessar kvikmyndir.
Renuka Mishra * er lektor og Avani Amin er prófessor í lyfjafræðideild og lyfjatækni, Pharmacy Institute, Nirma University, Ahmedabad, Gujarat, India, Sarkhej-Gandhinagar Highway, Ahmedabad, Gujarat, India, renukasharma81 @ rediffmail.com
* Hverjum ber að beina öllum bréfaskriftum.
Tilvísanir
1. S. Borsadia, D. O' Halloran og JL Osborne, Drug Del. Tech. 3 (3), 63–66 (2003).
2. T. Ghosh og W.Pfister," Innfæðingargjafakerfi: Yfirlit, núverandi staða og framtíðarþróun," í lyfjagjöf til munnholsins: Molecules to Market, T. Ghosh og W. Pfister, Eds. (Taylor& Francis, Florida, CRC Press, 2005), bls. 1–34.
3. PV Arnum," Framleiðsla á föstum skömmtum útvistun," Pharm. Tækni. 30 (6), 44–52 (2006).
4. R. Mishra og A. Amin, Pharm. Tækni. Evr. 19 (10), 35–39 (2007).
5. M. Repka o.fl.," Hot Melt Extrusion," í Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, J. Swarbrick og J. Boylan, Eds. (Marcel Dekker Inc., New York, 2. tbl., 2. útgáfa, 2002), bls. 1488–1504.
6. MA Repka og JW McGinity, Pharm. Dev. Tækni. 6 (3), 297–304 (2001).
7. M. Repka og JW McGinity, J. Controlled Release 76 (3), 341–351 (2001).
8. J. Breitenbach, Eur. J. Pharm. Biopharm. 54 (2), 107–117 (2002).
9. A. Arya o.fl., Int. J. Chem. Tækni. Rannsóknir 2 (1), 578–583 (2010).
10. Gole o.fl.," Lyfjaform og önnur skammtaform," US einkaleyfi 5648093, júlí 1997.
11. RK Yang o.fl.," Þunn kvikmynd með ósérhæfðri samræmdu heterógeni og lyfjaflutningskerfi sem gerð eru úr þeim," Bandarísk einkaleyfisumsókn 20080226695.
12. R. Mishra og A. Amin, Pharm. Tækni. 33 (2), 48–56 (2009).
13. RP Dixit, SP Puthli, J. Controlled Release 139 (2), 94–107 (2009).