Mikilvægi rakastigs við framleiðslu GMP sem samræmist

Samræmi við GMP í lyfjaframleiðslu krefst þess að hvert ferli, einstaklingur, umhverfi eða búnaður sem hefur bein áhrif á gæði og öryggi vörunnar sem framleidd er verður að starfa innan tiltekinna marka.

Þessi tilgreindu takmörk ættu að vera undir beinni stjórn framleiðsluteymisins, með ráðstöfunum í boði ef upp koma vandamál. Að auki verður einnig að meta annan hluta framleiðslu- eða geymsluferlanna sem hafa óbein áhrif vegna hugsanlegra áhættuáhrifa.

Rakastig virðist ekki vera augljós orsök vandamála eða eitthvað sem gæti jafnvel leitt til þess að framleiðslan samræmist ekki, en það getur og átt sér stað. Bara vegna þess að maður sér ekki vandamál þýðir það ekki að það sé ekki vandamál. Mörg fyrirbæri hafa áhrif á hlutfallslegan rakastig og þau geta valdið því að framleiðsluferlið er minna skilvirkt, minna fyrirsjáanlegt og hættara við að framleiða vörur sem uppfylla ekki forskriftina.

Nokkur algeng vandamál sem geta komið upp vegna lélegrar rakastigs eru:

Mynd 1 sýnir áhrif á geymslu á ýmsum efnum eftir því sem rakastig breytist. Geymsla í þessum skilningi er ekki aðeins bundin við vörugeymslu, heldur á hún einnig við um hvaða efni, hlut eða búnað sem er kyrrstæður á föstum stað í langan tíma. Svo skaltu hugsa um þetta líka í tengslum við búnað og innréttingar í lyfjaframleiðsluverksmiðju.

Mynd 1: Áhrif RH% á efni á kyrrum stöðum.

Það er mikilvægt að hafa í huga sambandið á milli rakastigs (RH%) og lofthita, þar sem breytileiki í hitastigi hefur einnig áhrif á RH%. Til dæmis, nægilega stórt lækkun lofthita getur leitt til þess að vatnsgufa þéttist út. Að öðrum kosti mun kalt yfirborð valda þéttingu ef yfirborðshiti lækkar undir daggarmark loftsins í kringum það.

Raki á framleiðslusvæðum
Í lyfjaframleiðslu eru gæði og samkvæmni lykilatriði. Lítum á eftirfarandi dæmigerð skilyrði sem finnast á svæðum sem tengjast framleiðslu föstu skammta:

Mynd 2: Dæmigerð skilyrði við framleiðslu á föstum skömmtum.

Frá mynd 2, ef RH% stigin í því eru rétt haldin fyrir afmörkuð ferli og nærliggjandi svæði, þá er líklegt að engin rakatengd vandamál komi fram, hvorki vegna efnisins sem framleitt er né framleiðslubúnaðurinn sjálfur.

Auðvitað eru raunveruleg RH% gildi fyrir hvert ferli háð mörgum þáttum, þar á meðal:

• Efnin sem notuð eru og frásog þeirra er samsæri, hygroscopicity og næmi fyrir vatni.

• Framleiðslurýmið sjálft: rúmmál, byggingar einangrun, loftflæðisstýring, fjöldi opa, landfræðileg staðsetning, loftslag o.s.frv.

• SOP og hegðun rekstraraðila: hreinsunarlotur, verklag við efnisflutninga osfrv.

• GMP tilgreind gildi sem geta verið undir áhrifum frá öðrum þáttum.

Oft geta komið upp mál þegar einhver breyting hefur verið gerð á framleiðsluaðstæðum, svo sem ný vara samsetning, notkun mismunandi fylliefna eða viðbót við starfsfólk á verksmiðjugólfinu. Með því að kynna nokkur auka tonn af efnum eða bæta við viðbótar starfsfólki í rýmið mun það breyta álaginu á loftmeðferðarkerfinu og leiða til rakastigs.

Þess vegna ætti ávallt að íhuga rakastig á öllum framleiðslusviðum, ekki bara til að henta efninu sem er framleitt, heldur einnig til að taka tillit til annarra áhrifa sem stafa af óvæntum RH% stigum sem gætu komið fram og geta truflað framleiðslu.

Spurningarnar sem lyfjaframleiðendur verða að spyrja sig eru:

• Er hlutfallslegur rakastig innan aðstöðu minnar yfir GMP tilgreint gildi hvenær sem er?

• Ef þeir gera það, hve lengi? Hver er endurheimtartíminn til að fara aftur í tilgreint gildi?

• Hvaða áhrif hafa þessar skoðunarferðir frá tilgreindu gildi og þarf ég að bregðast við þessu?

• Er batatími fastur eða breytilegur? Til dæmis, með skilvirkri rakastýringu, verður batinn fljótari á þurru vetrarmánuðum eða lengur á blautum, rökum tímabilum.

Ef þú hefur öll ofangreind atriði í huga skaltu taka smá stund til að íhuga hvort þú lendir í rakatengdri framleiðslu eða gæðavandamálum á framleiðslusvæðum. Mál geta komið upp út frá ýmsum þáttum:

• Flæði API og hjálparefna er ekki eins og búist var við; það gæti verið annaðhvort of hratt eða of hægt eftir því hvernig raki hefur áhrif á efnin.

• Skammthornið í dufti eða kyrni (mynd 3) er ekki eins og búist var við. Ef lítið magn af tiltæku vatni er fær um að brúa bilin milli agna, mun rafstöðueiginleikar vatnsins að yfirborði breyta horninu á róginum, annað merki um að flæðieinkenni gætu hafa breyst.

• Upplifir þú einhverjar afbrigði þegar þú vegur lotur af hráefni eða fullunninni vöru sem gæti stafað af sveiflum í vatnsinnihaldi? Þetta er hægt að ákvarða með því að vísa til sorpsogsmuna efnanna sem eru vegin.

• Eru merki um stíflu, köku eða aðrar hindranir í sílóum, ruslakörfum, leiðslum og vinnslubúnaði? Tekur loftflutninga lengri tíma en áætlað var? Er til viðbótar hávaði og titringur sem má rekja til lokunar? Það er einnig mikilvægt að muna að aukinn loftþrýstingur loftþrýstiflutningskerfa mun hafa áhrif á daggarmark loftsins innan kerfisins og þétting gæti orðið við hærra hitastig en búist var við.

• Þegar raka gegndræpt ílát er notað til umbúða, svo sem plastpoka og hálfstífir, lítill þéttleiki pólýetýlen (LDPE) pokar fyrir stóra rúmmál parenterals (LVP), og LDPE lykjur, flöskur og hettuglös, skal hafa í huga vel stöðugleiki innihaldsins við mikinn rakastig.

• Raki getur haft óæskileg áhrif á stöðugleika efna (td sum sýklalyf geta verið í vatnsrofi) og líkamlegur stöðugleiki (td upplausnarhlutfall getur breyst). Lyf með virka hópa eins og estera, amíð, laktóna eða laktama geta verið næm fyrir niðurbroti vatnsrofs, sem er algengur háttur á niðurbroti lyfsins. Margar fjölliður sem eru næmar fyrir vatnsrofi, til dæmis fjölliðurnar PLA og PLG, brotna niður með handahófi vatnsrofi sem fer fram einsleitt út í meginhluta fjölliðubúnaðarins.

• Hugleiddu áhrif raka í lausu efni og fullunninni vöru.

Mynd 3: Skammthornið á dufti eða kyrni er brattasta stigið á niðurleið eða dýfu miðað við lárétta planið sem hægt er að hlaða efni til án þess að lægja. Oft er mæling tekin í forframleiðslu sem gæðapróf til að tryggja að efni flæði eins og það ætti að gera.

Jafnvel þegar tekið er tillit til allra þessara þátta gæti verið þörf á róttækari aðgerðum. Það gæti verið viðeigandi að fara strax aftur í byrjun og spyrja: „Hvernig var RH% stig fyrir framleiðslu og geymsluferli ákvarðað í rannsóknar- og þróunarstiginu?“

Í sumum tilvikum eru umhverfisskilyrðin fyrir framleiðslu á nýrri vöru samþykkt frá svipaðri og fyrirliggjandi vöru sem þegar er í framleiðslu miðað við þær forsendur að:

• Þessar aðstæður virka og eru sannaðar, og það virðist ekki vera neinn verulegur ólíkur afurðanna tveggja.

• Sérstaklega í tilvikum þar sem verið er að endurnýta núverandi framleiðslusvæði fyrir nýja vöru, þá getur fyrirliggjandi loftræstikerfi framleitt þessar aðstæður.

Geymsla og vörugeymsla
Það er mikilvægt að hafa í huga útsetningu lyfja fyrir rakastigi í öllu framleiðsluferlinu. Við geymslu og vörugeymslu verður að lágmarka, stjórna og skjala frávik frá viðeigandi hitastigs- og rakastigi.

Því miður eru skoðunarferðir um hitastig og rakastig nánast óhjákvæmilegar, en sjálfvirk stjórnun loftræstikerfa og rakastýringarkerfa mun bæta viðbrögð og endurheimt, og einnig geta veitt söguleg og stefnugögn til að fylgjast með þessum skoðunarferðum.

Þrátt fyrir að minniháttar frávik hafi sennilega engin marktæk áhrif, er mikilvægt að hafa í huga áhrif hitastigs eða raka fráviks á hvern hlut sem er geymdur. Þetta getur verið ógnvekjandi verkefni, þar sem ekki er óeðlilegt að vörugeymslur innihaldi hundruð eða jafnvel þúsundir mismunandi birgða.

Það er einnig þess virði að íhuga að nýir hlutir bætast við í framtíðinni sem þarfnast einhvers konar mats. Áhrifamatið getur því orðið gríðarlegt verkefni.

Auðveldara er að tryggja að hitastig og raki sé stjórnað innan skilgreindra marka (td 72 ° F / 22 ° C við 50% RH) studd af sjálfkrafa mynduðum annálum. Hafðu í huga að mismunandi áætlanir um meðhöndlun lofts geta verið nauðsynlegar út frá staðsetningu og umhverfi hverrar geymslu.

Sálfræði og rakastýring
Það eru mismunandi leiðir til að stjórna rakanum, eða réttara sagt, til að reyna að stjórna rakanum.

Ein leiðin er að nota útiloft til loftræstingar. Með þessari aðferð verður loftræstiloftið að hafa lægra rakainnihald en loftið í byggingunni til að vera árangursríkt og er því í fyrirgjöf breytilegs veðurs og árstíðabundinna aðstæðna.

Þannig að mestu leyti ættum við að líta framhjá því að nota ómeðhöndlað útiloft vegna breytileika þess. Í staðinn skulum við skoða árangursríkari leiðir til að meðhöndla loftið annað hvort inn í bygginguna eða þegar. Þessar aðferðir fela í sér:

• Upphitun - Þetta forrit mun lækka hlutfallslegan rakastig, en alger rakastig er óbreytt. Enn er sami massi vatnsgufu og daggarmarkið er óbreytt. Þetta gæti verið hæfileg stefna fyrir rakastýringu til að hita svæðið til þæginda, en orkusamt getur það verið tiltölulega dýrt.

• Kæling - Algengara er að nota kælingarspólur til að lækka lofthita undir daggarmarki. Þessi aðferð mun lækka RH% eftir að kalt loft er hitað aftur og það mun einnig draga úr hreinum raka. Hins vegar lækkar skilvirkni verulega þegar lofthiti fer undir 50 ° F (10 ° C). Að auki getur óhjákvæmilegt þétting sem myndast á kælisspólunum orðið viðhaldsmál ef þeim er viðkvæmt fyrir tæringu. Að lokum eru blautar aðstæður góður varpvöllur fyrir bakteríur og myglu, sem ekki er óskað neins staðar nálægt lyfjaframleiðslu.

• Afþurrkun þurrkefna (DH) - Þessi aðferð dregur úr hlutfallslegum og algerum raka og dregur einnig úr döggpunkti, þó að hún sé ekki viðkvæm fyrir hitastigi, með vinnusvið milli 100 ° F til -40 ° F (40 ° C til -40 ° C) . Kerfið gerir ráð fyrir lægra loftstreymi í samanburði við aðrar aðferðir við loftmeðferð, sem leiðir til orkusparnaðar. Þetta form nákvæmrar rakastigs er einnig mjög sveigjanlegt fyrir marga orkugjafa (td gas, gufu, LPHW, osfrv.), Svo hægt er að nota tiltækar veitur og úrgangshita. Að auki er kerfið þurrt, sem dregur úr möguleikanum á örvexti og viðhaldi örvera sem stafar af blautum aðstæðum og getur einnig þýtt lengri endingartíma búnaðarins. Ennfremur getur þetta form rakastigs þornað niður í -94 ° F (-70 ° C) daggarmark, sem getur verið nauðsynlegt fyrir viðkvæmar API.

Niðurstaða
Þegar búið er að tilgreina RH-svið fyrir aðstöðu, skal viðhalda þessum viðmiðunarpunktum fyrir gæði og samræmi í framleiðslu. Innleiðing skilvirkrar rakastýringarstefnu í lyfjaframleiðslu og geymslu mun tryggja GMP samræmi árið um kring og auka öryggi vöru.

Um höfundinn
Martin Ginty er yfirmaður alþjóðlegrar lyfjageirans hjá Munters, sem veitir lausnir í loftmeðferð fyrir raka og loftslagseftirlit. Hann hefur meira en 20 ára reynslu í framkvæmd sjálfvirkni á landsvísu og á alþjóðavettvangi og loftræstikerfi.