NEW YORK– (BUSINESS WIRE) –Pfizer Inc. (NYSE: PFE) mun kynna fyrstu klínískar upplýsingar í 1. áfanga um PF-06939926, rannsókn á genameðferð til að meðhöndla Duchenne vöðvarýrnun (DMD) við 25 ára árlega foreldraverkefni vöðvastreymi ( PPMD) Connect ráðstefna í Orlando, FL. Þetta eru bráðabirgðagögn sem dregin eru af fáum þátttakendum í áframhaldandi rannsókn.
Aðalendapunktur yfirstandandi stigs 1b rannsóknar er að meta öryggi og þoli þessarar rannsóknar genameðferðar. Auka endapunktar klínísku rannsóknarinnar fela í sér mælingu á tjáningu smádístrófíndreifingar innan vöðvaþræðir með ónæmisflúrljómun og styrk með vökvaskiljunarmassa litróf (LCMS). Pfizer miðar að því að skrá um það bil 12 drengi með DMD sem eru á sjúkrahúsi og á aldrinum 5 til 12 ára. Hingað til hafa 6 þátttakendur í rannsókninni, á aldrinum 6 til 12 ára, fengið skammtinn í æð í eitt skipti af PF-06939926 í báðum 1E14 genamengjum / kílógramm (vg / kg) eða 3E14 vg / kg, eins og það er magngreint með því að nota hvolft endurtekið magnbundið fjölliðunarkerfi (QPCR) títra próf.
„Genameðferð við stökum genasjúkdómum er á mótandi stigi í þróun sinni og fyrstu gögnin sem við höfum séð í rannsókn okkar vegna vöðvaspennur í Duchenne geta verið dæmi um möguleika þessa breytinga til að breyta lífi sjúklinga,“ sagði Seng Cheng, Háttsettur forseti og aðal vísindastjóri hjá rannsóknardeild Pfizer í sjaldgæfum sjúkdómum. „Við hlökkum til að byggja á þessum fyrstu gögnum og efla þróun þessa lækningaaðferðar.“
Bráðabirgðaniðurstöður um öryggi
Bráðabirgðaniðurstöður um öryggi sýna að algengustu aukaverkanir sem grunur leikur á að tengist PF-06939926 séu ógleði, uppköst, minnkuð matarlyst, þreyta og / eða hiti sem greint var frá innan nokkurra daga eftir skömmtun hjá 4 af 6 þátttakendum í rannsókninni. Ógleði og uppköstareinkenni voru meðhöndluð með munnholslyfjum til inntöku fyrir 3 þátttakenda, en einn var lagður inn á sjúkrahús í 2 daga vegna segavarnarlyfja í bláæð og uppbótarvökva. Í öllum tilvikum, uppköst og hiti einkennin gengu úr gildi innan 2 til 5 daga og hin einkennin gengu úr gildi innan 1 til 3 vikna.
Eins og vænta mátti, komu ónæmissvörun fram hjá öllum þátttakendum og voru mismunandi í sértækni og stærðargráðu eins og þau voru mæld með hlutleysandi mótefnamagni og T-frumusvörun á ensímtengdum ónæmisupptökuefni (ELISPOT). Einn af 6 þátttakendum þróaði hins vegar hratt mótefnasvörun með því að virkja viðbótarkerfið í tengslum við bráðan nýrnasjúkdóm, blóðrauða og minnka fjölda blóðflagna. Þessi þátttakandi var tafarlaust lagður inn á gjörgæsludeild fyrir börn og fékk blóðskilun með hléum, auk tveggja skammta í bláæð af viðbótarhemli. Hann var útskrifaður af sjúkrahúsinu eftir 11 daga og nýrnastarfsemi hans kom aftur í eðlilegt horf innan 15 daga. Enginn af þeim öðrum sem fengu skammtastærð voru með ónæmistengda klíníska atburði. Óháð því, í samræmi við upphaflega rannsóknina, er engum öðrum þátttakendum gefinn skammtur fyrr en sérstakt viðbótaröryggiseftirlit, sem samþykkt hefur verið af utanaðkomandi gagnanefndar gagnaeftirlitsins, hefur fengið allar viðeigandi samþykki á klínískum rannsóknarstöðum.
Bráðabirgðaniðurstöður frá síðari stigum rannsókna og rannsókna
Bráðabirgðaniðurstöður úr opnum vefjasýni úr biceps teknum 2 mánuðum eftir skömmtun sýna greinanleg smádýstrófín ónæmisflúrljómun með 38% jákvæðum trefjum að meðaltali frá þátttakendum sem fengu PF-06939926 við 1E14 vg / kg og meðaltal 69% jákvæðra trefja. tekið frá þátttakendum sem fengu PF-06939926 við 3E14 vg / kg.
Styrkur dístrófíns í heilbrigðum eða „venjulegum“ vöðva, eða vöðva án þekkts sjúkdóms, er mjög breytilegur milli sýna og einstaklinga og enginn atvinnugreinaflokkur er nú til staðar til að skilgreina „venjulegt“ svið eða þröskuld. Sögulega var styrkur dystrophins mældur með Western Blot. Hins vegar, vegna takmarkana á þessari aðferðafræði, nýtti Pfizer innri sérfræðiþekkingu sína í ónæmissækni massagreiningpróteinsmagns og þróaði sérprufu til að mæla dystrophin styrk með breitt dynamískt svið og lítinn breytileika. Með því að nota þessa FDA-endurskoðuðu LCMS próf var „eðlilegur“ styrkur dystrophins byggður á samsöfnum vefjasýni í beinagrind úr 20 börnum sýnum, sem leiddu til meðalstyrks rétt undir 3.000 fmol / mg af próteini, en stig í einstökum sýnum voru frábrugðin að meðaltali um það bil 50 til 150%. Í áframhaldandi stigs 1b rannsókn, sýndi styrkur mini-dystrophin 2 mánuðum eftir skömmtun hjá öllum 6 þátttakendum í DMD rannsókninni á bilinu 300-1800 fmol / mg af próteini, eða 10-60% af „venjulegu“. Meðal tjáningarstig mini-dystrophins var 23,6% fyrir þátttakendur sem fengu PF-06939926 við 1E14 vg / kg og 29,5% fyrir þá sem fengu 3E14 vg / kg.
Þrátt fyrir að hagnýtt mat teljist til rannsóknar, vegna lítillar fjölda fyrirhugaðra rannsóknarþátttakenda og hættu á hlutdrægni í opinni rannsókn, eru bráðabirgðaniðurstöður fyrir NorthStar Ambulatory Assessment (NSAA) fyrirliggjandi fyrir aðeins 2 þátttakendur með amk 1 ár um eftirfylgni, sem báðir fengu PF-06939926 við 1E14 vg / kg. Þessir þátttakendur, sem voru 7 og 8 ára við upphaf rannsóknar með grunngildi NSAA, samtals 24 og 25, sýndu hvor um sig 4,5 stig að meðaltali á 12 mánaða tímamarki. Þrátt fyrir að NSAA stig í grunnsögu séu breytileg, eru yfirleitt stig stöðug eða lækkun hjá DMD sjúklingum á sama aldri og þessir þátttakendur, með framvinduhraða sem tengist grunnlínu aldri og virkni (UK NSAA / cTAP; Muntoni o.fl., PLoS ONE , í blöðum).
Þar sem Pfizer heldur áfram að safna gögnum frá þessari áframhaldandi opinni rannsókn á strákum með DMD, er það einnig í skipulagsstigum fyrir alþjóðlegt, slembiraðað, lyfleysustýrð stig 3. rannsókn. Búist er við að þessi rannsókn hefjist á fyrri helmingi ársins 2020 með framleiðsluferlum í atvinnuskyni þar sem notast er við fjölmörg lítra lífreaktora. Eftirfarandi 3. stigs rannsókn hefur í hyggju að nýta lærdóminn úr stigs 1b rannsókn til að upplýsa ákvarðanir Pfizer varðandi ákjósanlegan skammt, próf, aðferð við lyfjagjöf, samhliða lyfjameðferð, val á þátttakendum og öryggiseftirlit.
„Komandi sviði genameðferðar hefur samstarf í grundvallaratriðum þar sem sjúklingar, vísindamenn, læknar, eftirlitsaðilar og greiðendur þurfa allir að koma saman til að deila reynslu sinni,“ sagði Debra Miller, forstjóri og stofnandi CureDuchenne. „Án þess samstarfs hefðum við ekki náð framförum í skilningi samfélags okkar á þeim vísindum sem við erum stolt af er kynnt í dag.“
PPMD Connect ráðstefna er fundur þar sem komið er saman fjölskyldum, umönnunaraðilum, læknum, vísindamönnum, iðnaðarmönnum og þeim sem búa með DMD til að ræða nýlegar rannsóknir og tækifæri í DMD rannsóknum, svo og forgangsröðun í heilbrigðiskerfinu sem hefur áhrif á DMD samfélagið.
Um PF-06939926
DMD stafar af fjarveru dystrophins, próteins sem hjálpar til við að halda vöðvafrumum óbreyttum. Í fjarveru dystrophins versna vöðvafrumur. PF-06939926 er rannsóknarbundið, raðbrigða adeno-tengt veiru serótýpu 9 (AAV9) hylki sem ber styttri útgáfu af mönnum dystrophin geninu (mini-dystrophin) undir stjórn manna vöðvasértækrar gerðar. AAV9 hylkið var valið sem afhendingarbúnaður vegna möguleika hans til að miða á vöðvavef. Pfizer hafði frumkvæði að stigi 1b fjölsetra, opinni, óslembaðri, hækkandi skammtarannsókn á staku innrennsli PF-06939926 í bláæð árið 2018. Markmið rannsóknarinnar er að meta öryggi og þoli þessarar rannsóknar genameðferðar. Önnur markmið klínískrar rannsóknar eru ma mæling á tjáningu og dreifingu dystrophins, svo og mat á styrkleika vöðva, gæði og virkni.
Um meltingarrof í Duchenne
Duchenne vöðvarýrnun (DMD) er alvarlegur erfðasjúkdómur sem einkennist af framsækinni hrörnun og slappleika í vöðvum. Einkenni birtast venjulega í barnæsku á aldrinum 3 til 5. aldursins. Sjúkdómurinn hefur fyrst og fremst áhrif á stráka. Vöðvaslappleiki getur byrjað allt frá 3 ára aldri, fyrst haft áhrif á vöðva mjöðmanna, mjaðmagrindarsviðið, læri og axlir og síðar beinagrindarvöðvana í handleggjum, fótleggjum og skottinu. Framan af unglingum missa sjúklingar venjulega getu sína til að ganga og hjarta og öndunarvöðvar verða einnig fyrir áhrifum, sem að lokum leiða til ótímabærs dauða. DMD er algengasta myndun vöðvaspennu á heimsvísu með tíðni 1 af hverjum 3500 til 5000 lifandi karlfæðingum.